今話題のエンハーツの注意すべき有害事象 -薬剤性肺障害-

今話題のエンハーツの注意すべき有害事象 -薬剤性肺障害-
エンハーツ(一般名:トラスツズマブデルクステカン)は、抗体薬物複合体(Antibody-drug conjugate:ADC)という新しい作用機序の治療薬です。現在、乳癌・胃癌の治療に適応を取得しており、今後は他癌腫への適応拡大が期待されています。高い治療効果が報告されていますが、薬剤性肺障害の頻度が高いことが特徴です。

本記事では、エンハーツを使用する際に注意を要する薬剤性肺障害について解説します。

ASCO2022でも拍手喝采!エンハーツ
抗体薬物複合体(Antibody-drug conjugate:ADC)という薬剤をご存じでしょうか。ADCは、癌細胞へ特異的に結合する抗体製剤と、殺細胞性活性を有する薬剤が結合した構造をもつ治療薬です。

殺細胞性活性を有する部分はペイロード、結合部位はリンカーと呼ばれます。癌細胞内へ薬剤が入り込んだ後にリンカーが切れることで薬剤が効果的に放出され、高い抗腫瘍効果を発揮します。造血器腫瘍・乳癌・消化器癌・肺癌などで開発が進んでいる期待の新治療です。

エンハーツは抗体として抗HER2抗体のトラスツズマブ、ペイロードとしてトポイソメラーゼⅠ阻害薬のデルクステカンをリンカーで結合した構造の薬剤です。2022年の米国臨床腫瘍学会(ASCO)でHER2低発現乳癌を対象としたエンハーツの効果が報告されました[1]。エンハーツ投与群での無増悪生存期間は、標準治療群と比較して約2倍の延長が得られたという驚愕の結果で、発表会場では拍手が巻き起こりました。

薬物療法のピットフォール -薬剤性肺障害の診断から治療まで-
優れた治療効果に期待が高まるエンハーツですが、薬剤性肺障害の発現頻度が多いことが特徴とされています。薬剤性肺障害はどのような薬剤でも起こる可能性があり、治療の中断や予後への影響が大きい有害事象です。

新規の呼吸症状や胸部異常影を認めた場合に鑑別となりますが、その診断は容易ではありません。薬剤性肺障害は除外診断、つまりその他の可能性を除外してはじめて診断に至る病態です。特に悪性腫瘍に対して薬物療法をおこなっている場合、以下の病態を鑑別する必要があります。

・肺野の感染症(COVID-19を含む)
・肺水腫
・放射線性肺臓炎(放射線による照射歴がある場合)
・ニューモシスチスカリニ肺炎
・原発巣や肺転移の増大や癌性リンパ管症
・既存の間質性肺疾患の急性増悪(既往がある場合)

薬剤性肺障害の発現リスクが上昇する臨床的な因子としては、高齢・重喫煙歴・パフォーマンスステータスが低いことなどがあげられます[2]。背景肺に間質性肺疾患を有している症例では薬剤性肺障害の発現リスクがかなり高くなることが報告されており、特に注意が必要です[3]。また、薬剤性肺障害の発現頻度には人種差があり、日本人では発現頻度が高いことも報告されています。

薬剤性肺障害の重症度は「薬剤性肺障害の診断・治療の手引き」での重症度分類またはCTCAEグレードに準じて評価します[5]。対応・治療も表の通り推奨されています。

重症度分類 CTCAEグレード 臨床症状 対応・治療
軽症 1 無症状 被疑薬を休薬し経過観察
中等症 2 自覚症状あり, 低酸素血症なし PSL 0.5-1.0mg/kg
3 自覚症状あり, 低酸素血症あり PSL 2.0mg/kg〜ステロイドパルスを検討
重症 4以上 人工呼吸器管理などを要する ステロイドパルスを検討

診断時の重症度・グレードにかかわらず、びまん性肺障害(DAD)パターンを呈する場合は致死率が高く治療反応性も乏しいことが予想され、重症に準じた対応を検討します。

エンハーツによる肺障害の実際と管理上の注意点
エンハーツによる薬剤性肺障害の発現頻度については、乳癌・胃癌・非小細胞肺癌などを対象とした臨床試験の統合解析結果が報告されています[4]。薬剤性肺障害全体での発現頻度は15.4%、発現症例の7割以上がグレード1または2でしたが、薬剤性肺障害による死亡が2.2%に認められました。発現時期の中央値は5.4ヶ月、0.1〜46.8ヶ月と幅広い時期に発現していましたが、約9割が12ヶ月以内の発現でした。

薬剤性肺障害の適切な管理のために、治療開始前の肺野の画像評価・定期的なSpO2測定・KL-6や肺機能の測定などが推奨されています。特に薬剤性肺障害リスクの評価のための胸部CTと、経過中の比較対象となるベースラインの胸部単純X線写真は必ず撮像するようにしましょう。

薬剤性肺障害の発現時は、いかに早期診断するかがポイントになります。発熱や新規の上気道症状が出現した場合は、速やかに医療機関へ相談するよう患者に指導しておくことも重要です。

期待されるエンハーツの今後
エンハーツは2022年6月現在、乳癌・胃癌に対して適応を取得しており、乳癌において大きなブレイクスルーを果たしました。HER2陽性非小細胞肺癌や大腸癌においても有効性を示しており、今後さらなる適応拡大が期待されています。

エンハーツの活躍の舞台が増えてくるのに伴って、薬剤性肺障害を適切に管理することの重要性もますます大きくなってくると思われます。

執筆:tomisuke@呼吸器内科[肺癌](@nextommysuke)
文字数:2095字(タイトルなし、見出し込み)

参考文献
[1] Modi S et al, Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low
Advanced Breast Cancer, N Engl J Med. 2022;387:1:9-20.
[2] Skeoch S et al, Drug-Induced Interstitial Lung Disease: A Systematic Review, JCM 2018;7(10):356.
[3] Yamaguchi T et al, Pre-existing pulmonary fibrosis is a risk factor for anti-PD-1-related pneumonitis in patients with non-small cell lung cancer: A retrospective analysis, Lung Cancer 2018;125:212–217.
[4] C A Powell et al, Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies, ESMO Open . 2022 Aug 10;7(4):100554.
[5] 日本呼吸器学会, 薬剤性肺障害の診断・治療の手引き 第2版 2018.