治らない“肺炎”? -粘液産生性浸潤性肺腺癌-

粘液産生性浸潤性肺腺癌(invasive mucinous adenocarcinoma:IMA)という疾患をご存じですか?IMAは細菌性肺炎に類似した画像を呈する肺癌の一種で、経気道的な転移を起こしやすく、予後不良な疾患です。また、2022年1月に初の治療薬が登場し、話題となっているKRAS遺伝子を有する頻度が高いことも特徴のひとつです。

本記事では今後さらに注目度が高まる肺癌、IMAについて解説します。

細菌性肺炎と類似するIMAの画像所見
IMAは、以前より呼吸器科界隈では細菌性肺炎のmimic(紛らわしい・誤診しやすい)な疾患として有名でした。IMAは、肺癌に典型的な肺内腫瘤を形成する頻度が低く、浸潤影を主体とした画像所見を呈することが特徴です。

腫瘍細胞が粘液産生に富む性質を持ち「粘液産生性」という名前の通り、多量の粘液が病勢進行にともなって産生されます。増加した粘液は、腫瘍細胞とともに他の部位へ流れ込み、経気道的に転移が成立し浸潤影が拡大します。この画像所見が、肺胞内の炎症が気道に沿って広がっていく細菌性肺炎の画像所見と類似することが、IMAがmimicな疾患と呼ばれる理由です。

IMAは、以前の肺癌WHO分類では、mucinous bronchioloalveolar carcinoma(mucinous BAC)と呼ばれており、この疾患名で記憶されている方もいるかもしれません。mucinous BACは、2015年の分類改訂の際にIMAとして肺腺癌の亜型に分類されることになりました。

IMAは、肺腺癌のなかで約5%と頻度は低いながら、予後不良な疾患です[1]。経気道的な転移を起こしやすいため進行が早く、薬物療法への反応性が不良であることも報告されています。一般的な肺癌と比較して診断が容易ではない点も、予後を悪化させる一因かもしれません。

診断のキーワードとピットフォール
IMAにおける典型的な臨床経過は以下のような経過です。

・上気道症状を呈し画像検査で浸潤影を認めたことから感染性肺炎と診断し、広域抗菌薬で治療を開始する
・喀痰培養からは有意な菌が検出されず、治療開始から十分な期間が経過しても自覚症状と画像所見が改善しない

このような「抗菌薬で改善しない“肺炎”」に遭遇した場合は、IMAを想起する必要があります。また、喀痰の量が非常に多いこともIMAの特徴で「痰の量が多くて溺れそうになる」と表現する患者がいるほどです。

診断のピットフォールとして、以下の2点があげられます。

・PET-CTでの偽陰性:PET-CTでは、IMAの腫瘍細胞にはFDGが集積しますが、周囲の粘液部位には有意な集積が起こりません。その結果、浸潤影全体では相対的にFDG集積亢進が弱くなるため、非特異的所見と判断される場合もあり注意が必要です。
・経気管支肺生検での病理組織検査での偽陰性:腫瘍細胞の周囲に粘液が多量に存在するため、気管支鏡での鉗子生検では検体の多くがその粘液で占められてしまう場合があります。この場合、十分な量の腫瘍細胞が採取できず、組織診断で悪性と診断されないことがあります。IMAが疑われつつも気管支鏡検査で悪性が確定しなかった場合は、画像ガイド下経皮針生検などを積極的に検討しましょう。一方、喀痰細胞診は、検体となる喀痰が多量に得られることから悪性の立証に有用です。

今話題のKRAS遺伝子と関連の深いIMA
IMAは以前から、KRAS遺伝子が陽性である割合が高いことが知られています。KRAS遺伝子と肺癌の関連は1980年代にはすでに報告されており、当初から特異的な分子標的薬の開発が試みられていました。長い間有効な治療薬は台頭しませんでしたが、2021年にサブタイプのひとつであるKRASG12C変異に対する治療薬としてソトラシブが登場しました[2]。

KRAS遺伝子陽性肺癌は一般的な薬物療法の奏功率が低いため、約3割を占めるKRASG12C変異に有効なソトラシブには大きな期待が寄せられています。ソトラシブ以外でもKRAS遺伝子陽性肺癌を対象とした治療薬は複数開発中であり、肺癌治療のトレンドのひとつです。そのためIMAを診断した場合、遺伝子パネル検査をおこなうことは必須と言えます。

治らない“肺炎”に遭遇した時のアプローチ
有効と思われる抗菌薬を十分投与しているにもかかわらず“肺炎”が改善しない時には、IMAを鑑別にあげて、まず喀痰細胞診を提出してみてください。喀痰細胞診で悪性との結果が得られた場合、経気管支肺生検の適応を検討しましょう。

経気管支肺生検の病理診断で悪性が確定されなかった場合でもIMAは除外できません。画像ガイド下経皮針生検や外科的肺生検など、より大きな検体が採取できる生検方法を検討してみてください。

KRAS遺伝子陽性肺癌への注目が高まっている昨今、IMAという疾患を知り、確実に診断することの重要性もますます高まってくると思われます。

執筆:tomisuke@呼吸器内科[肺癌](@nextommysuke)

【参考文献】
[1] Transl Lung Cancer Res. 2017 Oct;6(5):508-512.Biology of invasive mucinous adenocarcinoma of the lung.
[2] N Engl J Med. 2020 Sep 24;383(13):1207-1217. KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors.