【KRYSTAL-1】 KRAS遺伝子G12C変異陽性肺癌に対するアダグラシブ

【KRYSTAL-1】 KRAS遺伝子G12C変異陽性肺癌に対するアダグラシブ

肺癌領域でも分子標的薬の開発が日々進んでいます。近年まで研究/開発が困難とされてきたKRAS変異に対しても治療薬が登場してきました。

2013年にKRAS遺伝子G12C-GDP複合体にスイッチIIポケットと呼ばれる部位が特定されたことでKRAS遺伝子G12Cに対する特異的阻害薬の研究が進みました。

2020年にKRAS遺伝子G12C変異陽性の固形癌に対するソトラシブの効果や安全性が検証された第1相試験の結果が報告(NEJM 2020;383:1207)されました。KRAS遺伝子G12C変異陽性の固形癌129例が登録され、そのうち59例の非小細胞肺癌が評価されました。この試験での奏効率は32.2%とされました。次いで2021年に既治療KRAS遺伝子G12C変異陽性の非小細胞肺癌に対してソトラシブによる効果を評価した『CodeBreaK100試験』が報告(NEJM 2021;384:2371)されました。126例を対象として評価された本研究はソトラシブの奏効率 37.1%、PFS中央値 6.8カ月、OS 12.5カ月と報告されました。このような研究結果から、KRAS遺伝子G12C変異陽性例に対し二次治療以降でソトラシブ単剤療法が(推奨度1C、合意率67%)と『肺癌診療ガイドライン2021年度版』で記載されています。

今回ソトラシブと同じくG12C-GDP複合体にスイッチIIポケットに特異的に結合し、RASサイクルを不可逆的に停止させるKRAS遺伝子G12C阻害薬であるアダグラシブに対する効果を示した第2相試験である『KRYSTAL-1試験』(NEJM 2022;387:120)の結果を紹介します。

この研究ではプラチナ併用化学療法や免疫治療による治療歴のあるKRAS遺伝子G12C変異陽性の非小細胞肺癌112例が対象となりました。アダグラシブ600mg 単剤が1日2回、連日投与され、主要評価項目として奏効率、副次評価項目として奏功持続期間DOR、無増悪生存期間PFS、全生存期間OSや安全性が評価されました。

12.9カ月のフォローアップ期間において
 ・奏効率 42.9%
 ・奏功持続期間 8.5カ月(95%CI:6.2-13.8カ月)
 ・無増悪生存期間 6.5カ月(95%CI:4.7-8.4カ月)
 ・全生存期間 12.6カ月(95%CI:9.2-19.2カ月)

と報告されました(ただしOSの評価は15.6カ月のフォローアップ期間での評価)。奏功が得られた症例は112例中48例でしたが、1例がCR、47例がPRであり、SDと判定された症例は41例で病勢コントロール率は79.5%となっています。6カ月でのPFS率は52%でしたが、12カ月でのPFSは29%でした。

安定した中枢神経系の転移を伴う33例に対しては、頭蓋内病変の奏効率が33.3%でした。

安全性としてはグレード3以上の有害事象が44.8%で認められ、主な有害事象としては倦怠感、嘔気、AST/ALT上昇などでした。2例でグレード5の有害事象が報告され、その内訳は心不全と肺胞出血と報告されています。

まとめとコメント
ソトラシブとの直接比較ではありませんが、ソトラシブの37.1%という奏効率に引けをとらない効果がアダグラシブでも示されました。つい最近まで治療が難しいとされてきたKRAS遺伝子変異に対する薬剤が登場したことは大変喜ばしいことです。ただ他のドライバー変異に対する分子標的薬と比較するとその効果は限定的であると言わざるを得ません。それはKRAS遺伝子変異が多様であり、KRAS阻害薬の一定の効果が期待しにくいためと考えられています。そのため、KRAS阻害薬と免疫治療の併用や、よりKRASの上流を阻害する薬剤との併用療法などが検討されています。

いずれにしても今までEGFR遺伝子変異やALK融合遺伝子変異などの比較的メジャーなドライバ-変異が検出されたなかった非小細胞肺癌においても、KRAS阻害薬の登場により治療選択肢の幅が広がってきたことは間違いありません。今後の治療効果や治療経験を重ね、多くの肺癌症例に活用されることを望みます。

執筆:キュート先生(田中希宇人)