乳がんに新しいサブグループHER2-lowの登場-DESTINY-Breast04試験

2022年6月に開催された米国臨床腫瘍学会で、HER2低発現(HER2-low)乳がんを対象としたトラスツヅマブデルクステカン(TDXd)の第3相試験(DESTINY-Breast04試験)結果が発表されました。結果はTDXdは対照群と比較し、約2倍の無増悪生存期間(PFS)をもたらすという素晴らしいものでした[1]。さらに、これまでになかったHER2-lowというサブグループを作り出したということで、会場では数分間のスタンディングオベーションが続いたそうです。今回は、TDXdとDESTINY-Breast04試験について解説していきます。

DESTINY-Breast04試験に成功をもたらしたTDXd
TDXdはトラスツヅマブにトポイソメラーゼⅠ阻害剤が結合した抗体薬物複合体です。HER2-lowにもかかわらずTDXdが奏功した理由は、TDXd独特の特徴にあると考察されています[1,2,3]。以下にTDXdの特徴を見ていきましょう。

1.薬物抗体比が高い
TDXdは、抗体に対し結合している薬物が多いです。トラスツヅマブエムタンシンでは、トラスツヅマブ1個に対し約3.5個の薬物が結合しています。これに対し、TDXdでは、トラスツズマブ1個に対し約8個の薬物が結合しており、より多くの薬物が腫瘍細胞に運ばれます[2,3]。

2.安定性の高いリンカー
抗体と薬物をつなぐ部分がリンカーです。リンカーの安定性が低いと、血液中で薬物が遊離し、抗腫瘍効果は減弱し非腫瘍組織への毒性は増加する可能性があります。TDXdはリンカーの安定性が高く、血液中に遊離する薬物が少ないことが示されています[2,3]。

3.効果が期待できるペイロード
既存の抗体薬物複合体の薬物の多くはチューブリン阻害剤です。そのため、既存の抗体薬物複合体に対して耐性を持ったケースでも効果が期待できるように、TDXdの薬物はトポイソメラーゼⅠ阻害剤であるエキサテカン誘導体が選択されました[2,3]。

4.バイスタンダー効果
細胞内で遊離したエキサテカン誘導体は高い膜透過性を持っています。そのため、標的の腫瘍細胞で殺細胞効果を示すだけではなく、周囲の腫瘍細胞にも浸透し効果を発揮します。つまり、周囲にある抗体発現が陰性の腫瘍細胞にも有効だということです。これは、抗体の発現が不均一な腫瘍にも効果が期待できるということになり、HER2-lowでTDXdが奏効した一番の理由と考えられています[1,2,3]。

トラスツヅマブデルクステカンでHES2-lowのPFSは二倍に延長
DESTINY-Breast04試験は、1〜2レジメンの化学療法歴があるHER2-lowの進行乳がん患者を対象におこなわれました。HER2-lowは免疫組織化学染色(IHC)1+と、IHC2+かつin situ hybridization(ISH)ーと定義されています。そして、TDXd群と医師選択化学療法群に2対1で割りつけられました[1]。

結果のポイントは以下の通りです。
患者背景について、HER2IHC1+は約60%、IHC2+/ISHーは約40%含まれていました。
主要評価項目であったホルモン受容体(HR)陽性患者のPFSは、TDXd群10.1か月、医師選択化学療法群5.4か月、ハザード比0.5、p値<0.0001でした。また、副次評価項目であった全患者のPFSは、TDXd群9.9か月、医師選択化学療法群5.1か月、ハザード比0.50、p値<0.0001でした。
全生存期間もTDXd群で有意な延長が認められました。
トリプルネガティブは約10%含まれており、HR陽性と同様、TDXd群で予後の延長が認められています。
HR陽性患者の約70%にCDK4/6阻害剤の使用歴があり、CDK4/6阻害剤の治療歴有無に関わらず、TDXd群で予後の延長が認められました。
TDXd群で多く見られた副作用は吐き気、倦怠感、脱毛で、いずれも医師選択化学療法群より高い頻度で発生していました。

間質性肺疾患の頻度はDESTINY-Breast01試験、Breast03試験と同程度
TDXd使用時に注意すべき副作用として、間質性肺疾患(ILD)があります。DESTINY-Breast04試験では、ILDはTDXd群の12.1%で認められました。DESTINY-Breast01試験、Breast03試験におけるILDの頻度と大差はなく、HER2-lowに対するTDXd使用時もILDに注意が必要であることがわかりました[1,4,5]。

HER2-ウルトラlowに対するトラスツヅマブデルクステカンの試験が進行中
DESTINY-Breast04試験では、HER2の評価のために主にIHC法が使用されました。IHC法は視覚的な検査であり、特にHER2 0と1+の判定は正確性が劣ることが指摘されています[6]。そのため、今後、HER2-lowを適切に選択するための標準化が課題となる可能性があります[1]。

また、DESTINY-Breast04試験よりもさらにHER2発現の低い患者を対象とした試験(DESTINY-Breast06試験)が進行中です。DESTINY-Breast06試験の結果により、TDXdが有効であるHER2最低発現量が明らかになる可能性があります[1]。

TDXdの商品名であるエンハーツ®は「治療アウトカムを高める(Enhance)ことへの願いとHER2を標的とする作用機序」に由来するそうです[7]。TDXdは、まさに名前どおりの薬剤ではないでしょうか。今後も、TDXdのような新規薬剤の開発や適応拡大が進み、乳がん患者の予後が改善されていくことが期待されます。執筆:Hidallas@乳腺科

[1]Modi S et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low
Advanced Breast Cancer. N Engl J med. 2022;387:1:9-20
[2]Nakata T et al. Discovery of Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd, DS-8201a) as Next-Generation ADC. MEDCHEM NEWS. 2020;30:2:71-77
[3]Nakata et al. The latest research and development into antibody-drug conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull. 2019;67:173-185
[4]Modi S et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382:7:610-621
[5]Cortés J et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med.2022;386:12:1143-1154
[6]Fernandez AI et al. Examination of low ERBB2 protein expression in breast cancer tissue. JAMA. 2022;8:1-4
[7]医薬品インタビューフォーム エンハーツ®点滴静注用100mg, https://file.wuxuwang.com/jpyaopin/430574_4291452D1029_1_EN3_1F.pdf, (参照2022-7-29)