知らないとヤバい・危ない!薬物相互作用~免疫抑制剤事例集~

あざ薬剤には、多かれ少なかれ薬物相互作用があります。事例をあげながら、併用する際にとても注意が必要な免疫抑制剤であるアザチオプリンとタクロリムスの2剤を解説します。

その①アザチオプリン(イムラン®️、アザニン®️)
ここでは、アザチオプリンと尿酸生成抑制薬の併用で汎血球減少をきたした例を紹介します。

<事例紹介>
70歳女性。7年前に巨細胞性動脈炎と診断されプレドニゾロン(プレドニン®️)7.5mg/日とアザチオプリン100mg/日の併用で維持療法を実施中。1か月前より汎血球減少傾向があり進行性のため精査入院(WBC1000/μL、HGB 6.4g/dL、PLT 5万/μL)となった。近医で高尿酸血症に対してフェブキソスタット(フェブリク®️)の処方が判明。汎血球減少をきたす背景の評価をしたが有意なものはなく、入院後に薬剤中止で改善を認めたため、アザチオプリンとフェブキソスタットの相互作用による汎血球減少と考えた。

<膠原病・炎症性腸疾患で使われる薬剤>
アザチオプリンはリウマチ・膠原病や炎症性腸疾患などで使用される免疫抑制剤です。キサンチンオキシダーゼ(XO)などにより不活性化され尿中へ排出されます[1]。

イシヤクにおいて、アザチオプリン製剤であるイムラン®️は、ステロイド減量や抵抗性のある症例に使用されると書かれています。


<アザチオプリンと尿酸生成抑制薬の相互作用>
アザチオプリンと相互作用があった尿酸生成抑制薬について説明します。

<尿酸生成抑制薬とは>
一般的に高尿酸血症で使用される薬剤には、アロプリノール(ザイロリック®️:AL)、フェブキソスタット(フェブリク®️:FEB)、トピロキロスタット(トピロリック®️:TOP)があります。作用は、XOを阻害することによる尿酸産生の抑制です[2]。フェブキソスタットとトピロキロスタットは、より強力にXO阻害する薬剤で[3]、フェブキソスタットはアロプリノールの200から1200倍のXO酵素阻害作用があります[4]。

<尿酸生成抑制薬のアザチオプリンへの影響は>
尿酸生成抑制薬(XO阻害薬)とアザチオプリンを併用すると、骨髄抑制の原因となるアザチオプリンの代謝産物が上昇[5]。アザチオプリンの添付文書では、アザチオプリンは併用前の量の1/3から1/4に減量することが記載されています。XOをより選択的に阻害するフェブキソスタットは、著明な骨髄抑制をきたす可能性があります。そのため、フェブキソスタットは併用禁忌です。

 

その②タクロリムス(プログラフ®️)
クラリスロマイシン(クラリス®️)により免疫抑制剤であるタクロリムスの血中濃度が上昇し、腎機能低下をきたした例を紹介します。

<事例紹介>
65歳女性。間質性肺炎を伴う皮膚筋炎に、プレドニゾロン10mg/日とタクロリムス4mg/日で維持療法中。外来受診時の血液検査で、タクロリムスの血中濃度が普段の3倍に上昇しており、血清Crea値が0.8から2.0mg/dLと腎機能の悪化。本人に確認で数日前に咳がしつこい風邪のため、近医でクラリスロマイシンが処方あった。この背景からクラリスロマイシンによる血中濃度上昇、それによる腎機能低下と考察。

<タクロリムスとは移植・自己免疫疾患で使われる薬剤>
臓器移植などで使われる免疫抑制剤のタクロリムスは、ループス腎炎や関節リウマチ、間質性肺炎合併の皮膚筋炎でも使用します。タクロリムスの主な代謝酵素は、肝臓のCYP3A4です。

イシヤクでもタクロリムスは、CYP3A4に影響を与える薬剤との併用は注意と記載があります。専門医コメントからも、血中濃度の調整が大切な薬剤であるとわかりますね。

<タクロリムスとクラリスロマイシンの相互作用>
タクロリムスと相互作用があった、クラリスロマイシンについて説明します。

<クラリスロマイシンとは非定型肺炎などで使用される抗菌剤>
クラリスロマイシンは、非定型細菌性肺炎などで使用さるマクロライド系抗菌剤です。同グループには、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシンなどがあります。マクロライド系は、CYP3A4という酵素を阻害する作用があり、クラリスロマイシンはCYP3A4の阻害作用が強い薬です[6]。

<クラリスロマイシンのタクロリムスへの影響>
タクロリムスとクラリスロマイシンを併用すると、計算上タクロリムスの血中濃度は約2.4倍に上がります[6]。そのためクラリスロマイシンを併用する場合は、タクロリムスの投与量を約半分程度に減量が必要です。ロキシスロマイシンの場合は1.3倍、アジスロマイシンでは1.1倍にタクロリムスの血中濃度が上昇するとの概算があります[6]。どうしてもマクロライド系を使用する場合は、これらの薬剤に切り替えてみることを考えましょう。

<免疫抑制剤と相互作用のある薬剤は身近に存在>
今回、アザチオプリンと尿酸生成抑制薬の相互作用、タクロリムスとマクロライド系の相互作用について説明しました。アザチオプリンを使用しない医師でも、尿酸生成抑制薬は使用することはあると思います。また、クラリスロマイシンも勤務医・開業医を含め処方することがある抗菌剤のひとつです。尿酸生成抑制薬やクラリスロマイシンを処方する場合は、相互作用のある免疫抑制剤が処方されていないか確認しましょう。

参考文献
[1] シクロホスファミド, アザチオプリン.
[2] Single daily dose of allopurinol.
[3] An extremely potent inhibitor of xanthine oxidoreductase. Crystal structure of the enzyme-inhibitor complex and mechanism of inhibition.
[4] 尿酸血症治療薬フェブキソスタットの創薬研究.
[5] Allopurinol safely and effectively optimizes tioguanine metabolites in inflammatory     bowel disease patients not responding to azathioprine and mercaptopurine.
[6] 鈴木洋史ら, これからの薬物相互作用マネジメント 臨床を変えるPISCSの基本と実践 第2版, じほう, 2021.