好酸球性多発血管炎性肉芽腫症はANCA陰性とANCA陽性で違いはあるの?

好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis:EGPA)は、著明な好酸球増多を呈し、組織への好酸球浸潤や壊死性血管炎をきたす疾患です。またEGPAは、抗好中球細胞質抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody:ANCA)関連血管炎に含まれます。気管支喘息などアレルギー性疾患が先行したあとに、血管炎が起こる経過もEGPAに特徴的です[1]。

2022年10月現在の厚生労働省の診断基準では[2]、診断の参考所見にミエロペルオキダーゼ(MPO)-ANCA陽性が組み込まれています。補足として、血液検査で評価できる主なANCAは、MPO-ANCAと​​プロテイネース3(PR3)-ANCAです。ANCA関連血管では、MPO-ANCAはEGPAや顕微鏡的多発血管炎と、PR3-ANCAは多発血管炎性肉芽種と関連します。実際のところ、ANCA関連血管炎とはいっても、日本人のEGPAの約半数はANCA陰性です[3]。

今回は、ANCA陰性とANCA陽性でのEGPAでは特性が異なり、治療方針も異なる場合があるため、相違点を踏まえてEGPAについて解説します。

EPGAの診断にANCAは必須ではない
EGPAは、ANCA関連血管炎のひとつですが、必ずしもANCAが陽性になるわけではありません。ここでEGPAの診断基準を紹介しましょう。以下が厚生労働省のEGPA診断基準です。

主要臨床所見
 1.気管支喘息あるいはアレルギー性鼻炎
 2.好酸球増加
 3.血管炎症状: 発熱(38℃以上、2週間以上)、体重減少(6ヶ月以内に6kg以上)、多発性単神経炎、消化管出血、紫斑、多関節痛(炎)、筋肉痛、筋力低下

臨床経過の特徴
 気管支喘息、アレルギー性鼻炎、好酸球増加が先行し、血管炎による症状が出現する

主要組織所見
 1.周囲組織に著明な好酸球浸潤を伴う細小血管の肉芽腫またはフィブリノイド壊死性血管炎の存在
 2.血管外肉芽腫の存在

 ・確実(definite):主要臨床所見の3項目+主要組織所見の1項目、主要臨床所見の3項目+臨床経過の特徴
 ・疑い(probable):主要臨床所見の1項目+主要組織所見の1項目、主要臨床所見のみで臨床経過の特徴をみたさない
 ・参考となる所見:白血球増加(1万/μL)、血小板増加(40万/μL)、血清IgE増加(600 IU/mL以上)、MPO-ANCA陽性、リウマトイド因子陽性、胸部X線所見(肺浸潤影)

基本的にアレルギー症状が先行し、その後発熱や炎症反応、血管炎に由来する症状が認められる、もしくは組織学的に血管炎の同定ができればEGPAと診断できます。MPO-ANCA陽性は参考となる所見で、診断に絶対ではありません。

EGPAでのANCA陽性と陰性の違い
次にEGPAでのANCA陽性の場合と、ANCA陰性の場合の相違点を説明していきましょう。

ANCA陽性でもMPO-ANCAとPR3-ANCAで違いはあるのか
EGPAで陽性となるANCAの97%はMPO-ANCAです。ところで、陽性ANCAは、MPO-ANCAとPR3-ANCAでの違いはあるのでしょうか。日本のデータではPR3-ANCA陽性EGPAは3%程度と判明していますが、MPO-ANCAと比較したデータはありません[4]。

韓国や欧州のデータでは、PR3-ANCA陽性はMPO-ANCA陽性と比較して、以下の点で異なります[5,6]。

①活動性の気管支喘息は少ない 69% vs 91%, P=0.003
②末梢神経障害が少ない 31% vs 71%, P=<0.0001
③皮膚病変は多い 63% vs 38%, P=0.03
④肺結節の頻度も多い 25% vs 10%, P=0.046
⑤好酸球数は少ない 1450 vs 5400, P<0.0001
⑥再燃が多い HR 6.05 vs 1.88 (ANCA陰性と比較して)

活動性のアレルギー症状は比較的少なく、皮膚や結節など肉芽種性症状が多く、再燃が多い傾向がPR3-ANCA陽性EGPAの特徴です。

ANCA陰性EGPAは好酸球性炎症がメインにでる
ここで、ANCA陰性EGPAとANCA陽性EGPAの比較を示します。ANCA陰性EGPAの主な特徴は以下のとおりです(陰性 vs 陽性)[4,7,8,10]。

①皮膚症状は多い 56% vs 44%, P<0.04
②頭頸部症状が少ない 18% vs 32%, P<0.01
③糸球体腎炎は少ない 28% vs 52%, P<0.0001
④再燃は少ない 22.5% vs 35.2%, P=0.01

ANCA陽性よりも血管炎性の症状は少なく、ANCA陰性EGPAは好酸球性炎症がメインになります[10]。
基本的な治療方針はANCA陰性と陽性で変わりはない
EGPAの治療は、消化管・腎臓・肺など主要臓器障害のある重症EGPAの場合、高用量ステロイドとシクロフォスファミドによる寛解導入治療です。非重症EGPAでは、ステロイド単剤での治療、症例によってはメトトレキサートやアチオプリンなどの免疫抑制剤の併用療法です[9]。治療抵抗性の場合は、IL-5阻害薬(現状はメポリズマブのみ適応)を導入します。

ANCA陽性EGPAは、顕微鏡的多発血管炎のような他のANCA血管炎と病因遺伝子を共有しています。一方、ANCA陰性EGPAは気管支喘息と病因遺伝子が似ているという報告がされました[11]。ANCA陰性EGPAは好酸球性の炎症や浸潤が起こりやすい背景があり、好酸球性症状が抵抗性の場合はIL-5阻害薬がよりふさわしいでしょう。

EGPAでは、ANCA陽性と陰性では疾患の特徴が異なる
この記事では、EGPAでのANCA陽性と陰性における違いについて解説しました。同じEGPAなのに、ANCA陽性と陰性では疾患の合併症の頻度が異なります。陽性では血管炎性症状が多く、陰性では好酸球性症状がメインになりやすい傾向があります。

治療方針は基本的には一緒ですが、ANCA陰性の場合は好酸球性症状が多く、好酸球をターゲットにした治療が効きやすい場合もあるでしょう。今回の記事を参考に、ANCA陽性と陰性のEGPAの特徴を理解しておきましょう。

執筆:MajorTY@膠原病内科(@Dr_MajorTY)

 

【参考文献】

[1] 有村 義宏. 好酸球浸潤と膠原病 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症を含む. 成人病と生活習慣病. 2015;45:857-863.

[2] 橋本博史. 難治性血管炎の診療マニュアル 厚生科学研究特定疾患対策研究事業難治性疾患に関する調査研究班編. 2002. 27-29

[3] Sada Ke- ei, et al. Classification and characteristics of Japanese patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis in a nationwide, prospective, inception cohort study. Arthritis Research and Therapy. 2014;16(2):R101.

[4] Sada KE, et al. A nationwide survey on the epidemiology and clinical features of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss) in Japan. Modern Rheumatology. 2013;24(4):640–4.

[5] Ahn SS, et al. Clinical impact of proteinase 3-antineutrophil cytoplasmic antibody positivity in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. Korean J Intern Medicine. 2021. doi: 10.3904/kjim.2021.043.

[6] Papo M, et al. Significance of PR3-ANCA positivity in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss). Rheumatology. 2020;60(9):4355-4360.

[7] 有村義宏. 好酸球浸潤と膠原病 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症を含む. 成人病と生活習慣病. 2015;45(7):857-863.

[8] Comarmond C, et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss): Clinical characteristics and long-term followup of the 383 patients enrolled in the French Vasculitis Study Group cohort. Arthritis & Rheumatism. 2013;65(1):270–81.

[9] Ford JA, et al. Therapeutic advances in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. Curr Opin Rheumatol. 2022;34(3):158–64.

[10] Sinico RA, et al. Prevalence and clinical significance of antineutrophil cytoplasmic antibodies in Churg-Strauss syndrome. Arthritis & Rheumatism. 2005;52(9):2926–35.

[11] Durmaz MSB, et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangitis: A new target for biologicals. Tuberk Toraks. 2022;70(1):93–101.