肺癌術後もICI ―術後補助化学療法のアテゾリズマブ(IMpower010試験)―

肺癌の薬物療法は免疫チェックポイント阻害薬(ICI)の登場により、大きく進歩しました。近年でも続々と有効性が報告されているICIですが、その活躍の舞台は周術期にまで広がってきています。2022年5月にはアテゾリズマブ(商品名:テセントリク)の術後補助化学療法としての使用が保険承認されました。

本記事ではその承認根拠となったIMpower010試験の結果と、術後補助化学療法におけるアテゾリズマブ使用の注意点について解説します。

エビデンスの少ないNSCLCの周術期治療
周術期における薬物療法は、主に再発率の低下を目的としておこなわれます。非小細胞肺癌(NSCLC)では周術期薬物療法の選択肢が少なく、新しいエビデンスもなかなか台頭してきませんでした。

術前補助化学療法は、放射線治療との併用で一部の病期を対象におこなわれるのみです。術後補助化学療法は、テガフール・ウラシルとCDDP/VNRの投与がガイドラインで推奨されています。ただし、その根拠となった試験はそれぞれ1990〜2000年代初頭に報告されたもので、今では比較的古いエビデンスです[1][2]。

この状況に一石を投じるべく、JIPANG試験という第Ⅲ相試験がおこなわれました[3]。JIPANG試験は、進行期非扁平NSCLCの標準治療であるCDDP/PEMを術後補助化学療法として用い、CDDP/VNRと比較する試験です。しかし、この試験ではCDDP/PEM療法の優越性は証明されず、新しいエビデンスの登場は叶いませんでした。

IMpower010試験結果の概要
進行期NSCLCの薬物療法は殺細胞性抗癌剤から分子標的薬、そして免疫チェックポイント阻害薬(ICI)へと開発が進んできました。周術期においてもICIへの期待が高まり、複数の臨床試験がおこなわれています。そのなかで、IMpower010試験において術後補助化学療法のアテゾリズマブの有効性が示され、周術期ICIの先駆けとなりました[4]。

本試験の概要は以下の通りです。
・対象:PD-L1発現率1%以上のIB期-IIIA期NSCLC
・デザイン:多施設共同前向きランダム化比較試験、第Ⅲ相、非盲検
・結果:Ⅱ-Ⅲ期での無病生存期間(DFS;disease free survival)のハザード比 0.66(95%信頼区間 0.50-0.88、p=0.0039)、24ヶ月時点での無再発率 74.6% vs 61.0%
・主な有害事象:皮膚障害、甲状腺機能異常、肝機能上昇、発熱、関節痛など

本試験の結果を受けて、術後補助化学療法としてのアテゾリズマブが2022年5月に保険承認されました。

術後補助化学療法のアテゾリズマブ使用上の留意点
実地臨床での使用に際して留意するべき点は以下の4つです。
①PD-L1発現を確認するためのコンパニオン診断薬がベンタナ OptiView PD-L1 (SP263)に規定されていること
②術後のプラチナ併用化学療法を施行した後に投与をおこなうこと
③免疫関連有害事象(ir-AE)の発現に注意すること
④ドライバー遺伝子陽性例への適応

PD-L1評価のコンパニオン診断薬は複数ありますが、本治療をおこなうためにはSP263抗体を用いて陽性を確認することが必要です。ただし、2022年6月に最適使用推進ガイドラインが改訂され、22C3抗体による評価も用いることができる旨が追加されました。

本治療は、プラチナ製剤による術後補助化学療法をおこなった後にアテゾリズマブを投与するスケジュールです。アテゾリズマブ1200mgを3週間隔で投与し、投与期間は1年間と規定されています。

ICIが普及した当初より、ir-AEの発現に注意した管理が必要であることは周知されてきました。IMpower010試験においても52%の症例で何らかのir-AEが発現し、グレード3以上の発現率は8%と報告されています。ステロイドの投与を要した症例は12%、肺臓炎の発現率は4%であり、肺臓炎で2例・心筋炎で1例の治療関連死亡を認めました。発現率はおおむね他のICIでの臨床試験と同様ですが、慎重な管理が求められる治療といえます。

IMpower010試験ではEGFR・ALK陽性の症例も少数ながら組み入れられ、保険承認上の条件でも除外されていないことから投与は可能です。これらドライバー遺伝子陽性例で術後再発が起こった場合には、チロシンキナーゼ阻害薬(TKI)での治療をおこなうことが一般的です。

しかし、一部のTKIはICIの投与後に用いると、薬剤性肺障害の発現率が高まることが報告されています。また、ドライバー遺伝子陽性例に対しては、TKIを用いた術後治療が今後台頭することも期待されています。以上のことから、ドライバー遺伝子陽性例に対する本治療の適応については慎重な判断が必要です。

周術期ICIの今後の展望
術前治療へのICIの適応も期待されています。米国臨床腫瘍学会(ASCO)2022においてCheckMate 816試験では、術前プラチナ併用化学療法にニボルマブを加えることで、病理学的完全奏効率が向上することが報告されました[5]。IMpower030試験(NCT03456063)は術前プラチナ併用化学療法にアテゾリズマブを加える試験で、2022年5月に症例の集積が完了しています。周術期治療は肺癌領域のホットトピックであり、今後も目が離せません。

本治療はエビデンスが少なかったNSCLCの周術期に、久しぶりに登場した期待の新治療です。今後は長期間でのDFSや生存率、安全性に関するデータの報告が待たれます。

執筆:tomisuke@呼吸器内科[肺癌]

参考文献
[1] Wada H et al, Adjuvant chemotherapy after complete resection in non-small-cell lung cancer. West Japan Study Group for Lung Cancer Surgery, J Clin Oncol . 1996 Apr;14(4):1048-54.

[2] Rodrigo Arriagada et al, Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer, N Engl J Med . 2004 Jan 22;350(4):351-60.

[3] Kenmotsu H et al, Randomized Phase III Study of Pemetrexed Plus Cisplatin Versus Vinorelbine Plus Cisplatin for Completely Resected Stage II to IIIA Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer, J Clin Oncol. 2020 Jul 1;38(19):2187-2196.

[4] Enriqueta Felip et al, Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial, Lancet. 2021 Oct 9;398(10308):1344-1357.

[5] Patrick M Forde et al, Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer, N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):1973-1985.